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宏度

精攻于全球洁肤材料的创新及研究

CommittedtoTheWorld’sCleansingMaterialInnovationandResearch摘要

角层的酸性环境-皮肤pH生理和病理生理学的新发现

TheAcidicMilieuoftheHornyLayer

NewFindingsonthePhysiologyandPathophysiologyofSkinpH，

作者：FrankRippke,1VolkerSchreiner1andHans-JoachimSchwanitz2

翻译：宏度怡宝

摘要

长期以来，人们一直认为角质层的酸性pH值可在皮肤表面测量，而且这是皮肤腺体分泌的结果。“酸性地幔”被认为是调节细菌的皮肤菌群，而且对皮肤清洁过程很敏感。近年来，关于角质层深层pH的变化、成分和功能以及生理和病理因素影响的研究越来越多。酸性环境作为角质层稳态中的调节因子的核心作用正在显现。从角质层脂质的正常成熟到脱屑，与屏障功能的完整性有关。pH值的变化及其影响因素不仅在刺激性接触性皮炎的发病机理，预防和治疗中起作用，而且在特应性皮炎和鱼鳞病以及伤口愈合中也起着作用。基于这些发现，提出了一个更广泛的概念，超越了表面的“酸幔”理论。自从年沙德和马基奥尼[1]第一次提出“皮肤的酸性地幔”以来，这一直是科学讨论的主题。[2]长期以来，酸性PH被认为是皮肤表面的一种现象，并被认为参与了皮肤菌群的调节。[3,4]关于角质层组织的高生化活性以及角质层pH值对皮肤功能和健康的重要性的认识越来越多。这些较新的结果是本综述的主题。pH定义和测量方法据报道，健康成年的白人男性前臂皮肤的平均表面pH值，约为5.4-5.9。[3]将pH定义为水溶液中游离氢离子浓度的负对数（以10为底），中性点为7，酸性和碱性范围的最大值分别为0和14。[5,6]在滋润皮肤后，皮肤可提取水溶性成分的“pH”[5]是可以测量的。碱化后可测量皮肤表面的缓冲能力，包括角质层所有成分，以及皮脂腺和汗腺的分泌物，具有质子解离或结合的潜力（考虑它们的解离常数）。[7]电位法，特别是平板玻璃电位法，是首选的pH测量技术，因为它们与过去使用指示剂液体的比色法相比，具有更高的准确性。[6,8]本土化和构成因素大多数关于皮肤pH的研究都是针对皮肤表面的，因此传统概念是皮肤的“酸幔”。[1]表皮环境的pH为7.4，与皮肤表面测量的pH有2-3pH单位的差异；这对应于质子浓度的差异，在10到15μm的短距离内，其因子为到0；[9,10]迄今为止，几乎没有作者更详细地描述了该跨角膜梯度。在20世纪50年代获得的初步结果表明：角质层[11]的“双pH梯度”被Locher证实和更精确的描述；不久之后，[12]Locher使用平均每条14.5条TesaTM胶带将志愿者健康皮肤的角质层去除至透明层，每隔一秒剥离一次，并测量其pH；测试结果显示平均表面pH为5.80；经4～10次剥离后，其pH最低值约为5.55，透明层平均最大pH为6.40。Maibach小组也沿用了该方法进行了系列研究；Moon等人[13]在20名皮肤健康的妇女中，用上述方法，经过28次剥离后，测得了表面pH为5.5±0.27和最小值5.1。Wilhelm等研究了皮肤损伤后皮肤表面pH变化的动力学。[14]在30至60个标准化的粘合膜剥离后，他们发现前臂和外阴的pH分别从5.3±0.6下降到4.6±0.13，从5.5±0.5下降到5.1和0.16。剥离后一天，pH有一个强烈的短暂上升，这被解释为与渗出有关。在接下来的4天内，数值仍然明显降低，在1周后，皮肤水分和透皮水分损失(TEWL)恢复到正常值。Berardesca等人[15]则在最近证实了，在Fitzpatrick皮肤I型±II型的健康志愿者中，经过15次剥离后，pH从5.0±0.7下降到4.5±0.1。Ohman和Vahlquist用类似的方法发现至后，前臂的pH值增加了，男性从4.5±0.2升到6.9±0.4，女性从5.3±0.5升到6.8±0.5。在用氰基丙烯酸酯进行剥离后，在角质层的下三分之一处也发现了具有拐点的乙状结肠pH曲线（图1）。与Wilhelm等人的研究结果相反，随着剥离数量的增加，pH的上升，[14]是通过更彻底地去除角质层来解释的。在接下来的3至7天内，pH从初始最大值迅速下降到平均pH为5.5，在某些情况下甚至显示低于基线水平的值。有趣的是，pH的延迟降低有时与屏障再生较慢有关，这被被称为TEWL。尽管该方法受到了批评，但侵入性剥离和pH测量可能影响了生物pH梯度。Ohman和Vahlquist[9]仍然认为这些结果与角质层屏障的稳态和再生非常相关。在最近的一篇综述中，Vahlquist[16]指出，需要替代的、无创的方法来研究皮肤pH，并且操纵pH梯度的新方法对于理解其意义至关重要。

图1。胶带和氰基丙烯酸酯树脂剥离健康志愿者皮肤后获得的角质层pH梯度

Krien和Kermici[17]应用动态模型测量健康志愿者皮肤的质子通量，并确定快速、中速、慢速三组通量。这三组分别在角质层内具有或不具有pH梯度和pH敏感性。然后用肥皂、水清洗。有趣的是，在无毛小鼠的角质层中也可以证明pH梯度。大量不同来源的内源性质子供体负责皮肤表面积上可测量的酸性化学反应，这些物质包括乳酸和来自汗液的游离氨基酸，皮脂中的游离脂肪酸以及氨基酸，以及来自角质层角化产生的尿卡酸(UCA)和吡咯烷酮羧酸(PCA)，这也属于天然保湿因子组。[19,20]负责缓冲能力的质子供体/受体主要是乳酸/碳酸氢盐[21]和碳酸/碳酸氢盐缓冲系统。[22]整个梯度可能涉及不同程度的有机酸，汗腺的外分泌α-羟基酸和皮脂腺分泌到皮肤表面的脂肪酸与UCA、PCA和表面pH的某些氨基酸共同负责。由于它们是表皮来源，最后命名的丝状蛋白降解产物可能也与胆固醇硫酸盐一起负责角质层下部隔间的酸性环境（图2）。[19]

图2.健康志愿者和鱼鳞病表皮患者皮肤中pH值变化的统一假设（根据?hman和Vahlquist；[19]经BlackwellScience，Inc.许可转载）。CONC.=浓度；CS=硫酸胆固醇；FFA=游离脂肪酸；LA=乳酸；PCA=吡咯烷酮羧酸；Sc=致密层；Sd=分离层；Sg=颗粒层；Ss=皮肤表面；UCA=尿酸。

Krien和Kermici[17]假设皮肤的尿嘧啶含量由pH依赖的组氨酸酶活性自我调节强调，UCA是角质层外层pH梯度的主要贡献者，因为被确定负责皮肤酸度的离子物种有pK，表明pH具有最大的缓冲作用，与UCA准相同。此外，Hori等人[23]发现了健康皮肤中氨基酸含量的影响角质层梯度，经过10次剥离后其值从皮肤表面的0.5μmol/mg蛋白到的1.4μmol/mg。Warner等人[24]研究了角质层不同深度角膜细胞的离子组成，观察到的变化与丝氨酸、游离氨基酸的分解以及由此产生的角膜内环境质子缓冲能力的变化联系起来，据作者说，后者对于维持“酸性地幔”也很重要。近年来，由磷脂酶介导的表皮磷脂在玉米化过程中的大量水解产生的游离脂肪酸池被认为是正常角质层酸化的重要因素。[25]此外，随着基于膜的质子泵在颗粒层的片层体中的发现，人们认为这不仅产生了所谓Odland体的酸性环境，而且在溶酶体膜与角质形成细胞质膜外吞和融合后，还负责酸价的主动转运到细胞外空间，目前[26]已经发现了几种角质形成细胞钠/氢抗穿孔蛋白。[27]在实验研究中，上表皮细胞外酸化可以通过这些质子泵的药理抑制来抑制，没有特定氢离子转运体NHE1的[28]和去除小鼠表现出明显的鳞片和角质层超微结构的改变，表明脂质加工发生了改变。[29]pH对屏障功能的重要性几种pH依赖性酶参与角质层屏障的形成，特别是其亲脂性成分，以及其脱屑破坏的过程。这些水解酶包括：β-葡萄糖苷酶，其pH最佳值为5.6，是参与合成屏障脂质神经酰胺最重要的酶；酸性鞘磷脂酶，其pH最佳值为4.5；酸性脂肪酶磷酸酶，[30,31]角质层明胶酶是近来首次发现的一种酸性半胱氨酸蛋白酶，其分布在整个角质层中，但在脚掌层中没有发现，其pH最佳值为5至6。[32]在颗粒层/致密层界面处，分化的角质形成细胞通过胞吐作用将酸性水解酶（作为层状体的含量）与屏障脂质的前体（如葡萄糖基神经酰胺和磷脂）一起释放到细胞外空间。[33]它们可确保持续成熟以及屏障性脂质的功能性，层状排列，pH值也起着非常重要的作用。[10,34]胰凝乳蛋白酶与桥粒的蛋白水解有关，例如某些丝氨酸蛋白酶和其他在酸性环境中具有活性的水解酶。也以这种方式转运到角质层。[35,36]在体外已经反复证明，在角质层脂质混合物中形成层状结构需要酸性pH值，尤其重要的是在4.5至6的pH值下游离脂肪酸的部分电离，因为这使它们能够形成层状液晶。[37-39]首先是在无毛小鼠体内发现，当皮肤暴露于pH为5.5的缓冲溶液中时，丙酮或粘膜剥离后屏障功能的恢复比暴露于7.4时显着更快（图3）。[34,40]经TEWL评估，当皮肤在损伤后再2酸化小时，恢复仍然可以加速。[34]β-葡萄糖苷酶在pH7.4时的原位活性比在pH5.5时低10倍。[34]Schreiner等人[41]等人通过类似的实验设计证实，在人类皮肤中，在中性pH（7.2）下，屏障功能的再生明显慢于生理酸性环境(pH5.5)。从汗液中的硝酸盐到一氧化氮的细菌也仅在略带酸性的环境中发生。一氧化氮不仅在抵抗细菌方面起着重要作用，而且还作为细胞内和细胞外的化学递质，因此在伤口愈合中起着重要作用。[42]在控制负责角质化和屏障再生的过程方面，低的细胞外pH值被认为是酶活性的可能调节因子。[15,16,25,31,43]在人类进化过程中，某些皮肤酶已经适应了这种PH以调节其pH值。[9]低的细胞外pH值的生理作用是为某些极性前体的细胞外加工创造适当的环境，从而为皮肤的屏障功能及其维持提供所需的非极性脂质。在这方面，局部应用酸性缓冲物质可以对皮肤的正常屏障功能作出重要贡献。[34]这些与皮肤生理有关的结论得到了α-羟基酸（AHAs）应用结果的支持。用含有多种AHA（浓度为8％）（包括乳酸）的pH值在3.4至4.4之间的乳膏制剂对皮肤进行4周的预处理，显着降低健康皮肤对月桂基硫酸钠的敏感性。[44]与引起显着增加的碱性媒介物（pH8.2）不同，AHA制剂对基础TEWL没有影响。据报道，在体外L-乳酸与人角质形成细胞神经酰胺的产生增加高达%。每天使用两次4%的l-乳酸制剂(pH3.7至4.0)可显著改善屏障功能(以TEWL衡量）；在轻度皮肤干燥的患者中，4周后对十二烷基硫酸钠的敏感性降低。此外，神经酰胺1中角质层的总神经酰胺分数和亚油酸与油酸的比值显著增加。[45]Pigatto等人[46]还观察到特应性皮炎患者角质层脂质亚油酸含量平均增加30%，且皮肤结垢减少。患者应用含10%尿素和5%乳酸钠的乳膏，pH为5，共15次在4％的乙醇酸配方（pH3.8）的超微结构评估中，证实了酸性pH值对角质层上桥粒降解的有益作用。[47]与上述研究一致，[44,45]未发现健康志愿者基础屏障的功能发生变化。

未完待续

后续我们将放出原文翻译的下篇，敬请大家期待！

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